CENTRO UNIVERSITÁRIO SÃO CAMILO

INSTITUTO PALIAR

Especialização em Medicina Paliativa

O USO DE PRODUTOS À BASE DE CANABINOIDES NO TRATAMENTO DA DOR RELACIONADA AO CÂNCER

EM CUIDADOS PALIATIVOS


São Paulo

2021

LETÍCIA MAYER DA ROCHA

Médica Geriatra

PERCI BUCHIDID BERTOLINI

Médico Clínico-Geral

RESUMO

A temática da cannabis medicinal vem tomando espaço no meio científico, fato evidenciado pela crescente atenção dada ao assunto por grandes centros de pesquisa e universidades ao redor do mundo. A Cannabis sativa, popularmente conhecida como “maconha”, é uma planta cujos derivados têm potencial terapêutico em diversos contextos dentro da área da saúde. Recentemente, vem acontecendo uma quebra de paradigmas com relação à maconha utilizada como droga recreacional, pelo seu efeito psicoativo, versus a utilização dos derivados da planta para fins medicinais. Considerando a importância do assunto, o tema abordado foi a utilização de produtos derivados da planta Cannabis sativa no tratamento da dor oncológica em Cuidados Paliativos, investigando o andamento das pesquisas e as principais evidências disponíveis no mundo com relação ao uso destes produtos no contexto dos cuidados paliativos. Mais especificamente, apresentamos os principais resultados relacionados ao manejo da dor em patologias ameaçadoras da vida, em particular as doenças oncológicas, visto que a maior parte das evidências e dos estudos sobre a temática envolvem o manejo da dor em patologias neoplásicas. A metodologia utilizada foi uma revisão da literatura científica obtida por meio de artigos indexados nas bases de dados Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Scientific Electronic Library Online (SciELO), além de publicações da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), entre os anos de 2004 e 2020, e os critérios de inclusão foram artigos nos idiomas português, inglês e espanhol, os quais estivessem disponíveis na íntegra. Os resultados deste trabalho evidenciaram que a dor esteve entre os principais sintomas motivadores da busca pelo tratamento com derivados da cannabis. A grande maioria dos estudo analisados mostraram algum benefício a favor dos canabinoides no manejo da dor, e a melhora da qualidade de vida ou a percepção de melhora geral pelos pacientes foi considerável. Além disso, os resultados referentes à melhora da dor neuropática relacionada ao câncer ou à quimioterapia foram promissores. Foi demostrado efeito sinérgico entre canabinoides e opioides, sendo bastante positivo o fato dos derivados da cannabis apresentarem perfil de segurança aceitável, com paraefeitos geralmente bem tolerados e de curta duração. Como crítica ressalta-se que, na maioria dos estudos, o tamanho das amostras era limitado e/ou o tempo de avaliação foi demasiadamente curto. Informação importante levantada nas pesquisas foi a melhora de outros sintomas relacionados às doenças neoplásicas, sendo mencionados efeitos positivos em sono, apetite, náusea, ansiedade, entre outros, demonstrando como os derivados da cannabis são de grande utilidade nos cuidados paliativos, como ferramentas adjuvantes para melhora global. Apesar das evidências não serem, em sua maioria, as mais robustas, os resultados são positivos e abrem caminho para que estudos mais bem delineados sejam realizados. Na mesma direção, a diminuição das proibições e sanções contra o uso da cannabis, que vem ocorrendo ao redor do mundo, auxilia ainda mais o desenvolvimento de pesquisas com forte valor metodológico acerca desta temática.

Palavras-chave: pain, cancer, palliative care, cannabis, cuidado paliativo, dor, sistema endocanabinoide

LISTA DE SIGLAS/EXPRESSÕES

· Cannabis sativa (CS) – planta popularmente conhecida como maconha.

· Sistema endocanabinoide (EC) – sistema fisiológico constituído de receptores e ligantes endógenos, responsável por diversos controles relacionados à homeostase do organismo.

· Canabinoides – moléculas que se ligam a receptores do sistema endocanabinoide. São de dois tipos:

- Endocanabinoides – produzidos pelo próprio organismo - Anandamida (AEA), 2-araquidonoilglicerol (2AG).

- Fitocanabinoides – extraídos da planta Cannabis sativa - CBD, THC, CBG, CBN, THCA, entre outros.

· Canabidiol (CBD) e Tetrahidrocanabinol (THC) – os principais fitocanabinoides.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO....................................................................................................6

2. DESENVOLVIMENTO.........................................................................................9

2.1 LEGISLAÇÃO................................................................................................9

2.2 CANNABIS, DOR E O SISTEMA ENDOCANABINOIDE............................10

2.2.1 Fisiologia do sistema endocanabinoide........................................10

2.2.2 Ciclo da dor...............................................................................12

2.2.3 Vias de Administração.............................................................13

2.2.4 Ansiedade, cannabis e a influência no ciclo da dor......................................................................................................13

2.3 MECANISMO DE AÇÃO DA DOR...............................................................14

2.4 EVIDÊNCIAS SOBRE CANNABIS MEDICINAL EM CUIDADOS PALIATIVOS.................................................................................................16

2.4.1 A dor relacionada ao câncer...................................................16

2.4.2 Derivados da cannabis na dor neuropática...........................20

2.4.3 Efeito sinérgico dos canabinoides com opioides.................22

2.4.4 Ação direta dos fitocanabinoides sobre os tumores............23

3. CONSIDERAÇÕES FINAIS...............................................................................25

4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................28

1. INTRODUÇÃO

Cada vez mais atual, o assunto “cannabis medicinal” vem tomando crescente espaço no meio científico. Grandes centros de pesquisa e universidades ao redor do mundo vêm voltando atenção aos produtos derivados da Cannabis sativa, popularmente conhecida como “maconha”, planta cujos derivados tem potencial terapêutico em diversos contextos dentro da área da saúde. Recentemente, vem ocorrendo uma quebra de paradigmas com relação à maconha utilizada como droga recreacional, pelo seu efeito psicoativo, versus a utilização dos derivados da planta para fins medicinais (KARAM, 2007).

A planta Cannabis sativa contém diversas substâncias, conhecidas como “canabinoides”, com propriedades farmacológicas promissoras. Bonfa; Vinagre; Figueiredo (2008) apontam que, à medida que as pesquisas começaram a identificar a estrutura química dos componentes da planta, seus princípios ativos e a isolar seus compostos, o assunto passou a ganhar legitimidade e interesse crescentes. Os principais canabinoides conhecidos e estudados, até o momento, são o canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC).

Os mesmos autores ressaltam que há evidências crescentes confirmando o potencial efeito benéfico dos canabinoides no tratamento e no alívio dos sintomas de diversas doenças, como epilepsia, dor crônica neuropática, ansiedade, depressão, náuseas e vômitos relacionados à quimioterapia, transtornos do sono, autismo, doenças de Parkinson e de Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica, SIDA, entre outros (BONFA et al., 2008).

Há crescente interesse, também, na compreensão dos mecanismos do organismo humano que envolvem as respostas a este tipo de compostos. Buscando compreender melhor as ações e os efeitos do CBD e do THC, pesquisas experimentais acabaram por identificar um sistema que foi chamado de “sistema endocanabinoide”. Como não há fitocanabinoides (os canabinoides exógenos retirados das plantas) no cérebro, a existência de receptores para essas substâncias deveria indicar que existem substâncias endógenas que se ligam a esses receptores. A partir disso, foram descobertos os “endocanabinoides” (EC), moléculas muito semelhantes ao THC e ao CBD, mas produzidas pelo próprio organismo (COSTA et al, 2011).

Essas investigações vêm permitindo conhecer melhor os mecanismos básicos da ação dos canabinoides no corpo e, com isso, desenvolver alternativas farmacológicas direcionadas a efeitos específicos, diminuição de efeitos adversos e melhor controle de doses, posologia e alvos terapêuticos (FRANCISCHETTI; ABREU, 2006).

De acordo com Bonfa; Vinagre; Figueiredo (2008), os canabinoides vêm sendo utilizados no tratamento da dor há muitos séculos. Estudos que analisam os mecanismos bioquímicos dessas substâncias já revelaram que elas geram um bloqueio da resposta de dor no organismo. No entanto, sua utilização ainda é limitada, tanto por motivos legais quanto por certas questões farmacológicas relacionadas à absorção e à estabilidade dos compostos, as quais vêm sendo contornadas lentamente, à medida que se desenvolvem novas tecnologias. O efeito psicotrópico é outro fator limitante a ser considerado, mas este problema também vem sendo solucionado, através da utilização de formulações que contêm, majoritariamente (ou somente), CBD (molécula sem propriedades psicoativas) na sua composição, em detrimento ao THC, o responsável pelos efeitos alucinógenos da maconha.

Desta forma, a utilização dos compostos à base de canabinoides em cuidados paliativos, particularmente no manejo dos sintomas relacionados ao câncer e a seus tratamentos, vem sendo amplamente considerada. Inúmeros estudos estão sendo conduzidos neste sentido, alguns já com resultados publicados, outros tantos em andamento. Estudos pré-clínicos com o objetivo de compreender melhor os potenciais dessas substâncias no organismo humano vêm surgindo rotineiramente. A partir desses primeiros resultados, é possível selecionar os melhores caminhos de desenvolvimento terapêutico que, no futuro, deverão evoluir para ensaios clínicos (MENG et al., 2020).

Objetivos:

Analisar o andamento das pesquisas e as principais evidências disponíveis no mundo com relação ao uso dos derivados da Cannabis sativa no contexto dos cuidados paliativos.

Expor os principais resultados relacionados ao manejo da dor relacionada às doenças ameaçadoras da vida, particularmente às doenças oncológicas, visto que a maior parte das evidências e dos estudos de dor, de uma forma geral, relacionada aos cuidados paliativos, envolvem o manejo de dor no contexto das doenças neoplásicas.

2. DESENVOLVIMENTO

2. 1 Legislação

Em tese, o uso da cannabis no Brasil ainda é ilegal e considerado crime, nos termos da Lei nº 11.343/2006, a chamada Lei de Drogas. Sua utilização é punida com advertência, prestação de serviços à comunidade ou medidas educativas. É importante comentar que a Lei de Drogas, apesar de criminalizar as condutas relacionadas às drogas, também admite expressamente, em seu artigo 2º, parágrafo único, a manipulação e cultivo dessas substâncias para fins medicinais e científicos, desde que mediante licença prévia (CAMPOS, 2020).

No contexto da cannabis para uso medicinal, há uma demanda crescente pela regularização e disponibilização, no mercado brasileiro, dos diversos produtos obtidos da planta. Assim, vêm sendo criados caminhos regulatórios para possibilitar a disponibilização dos produtos, baseando-se nos dados disponíveis até o momento e nas experiências de outros países, como Canadá, Alemanha, Estados Unidos, Portugal e Israel. Esses caminhos foram avaliados para verificar qual o mais adequado para a nossa população (SANTOS, 2020).

Com o intuito de fornecer à população brasileira produtos seguros e de qualidade, a Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) publicou, em 2016, uma Resolução da Diretoria Colegiada - RDC 66/2016, regulamentando a prescrição médica e a importação, por pessoa física, de produtos à base de canabidiol e tetrahidrocanabinol para uso medicinal (BRASIL, 2016).

Recentemente, em dezembro de 2019, a ANVISA lançou a RDC 327/2019 que dispõe sobre os procedimentos para a concessão da Autorização Sanitária para a fabricação e a importação e estabelece requisitos para a comercialização, prescrição, dispensação, monitoramento e fiscalização de produtos de cannabis para fins medicinais, para pessoa física e jurídica (BRASIL, 2019; SANTOS, 2020). Nesta resolução, a ANVISA observou que os produtos à base de cannabis não se encaixam em nenhuma das categorias existentes no país, tendo sido necessário, então, a criação de uma nova categoria regulatória.

Pouco tempo depois, foi lançada a RDC 335 (que substituiu a RDC 17/2015), em janeiro de 2020, que facilita o processo de importação do canabidiol por pessoa física, complementando e desburocratizando a RDC 66 de 2016. Estas mudanças tornaram mais ágil o processo de solicitação de autorização junto ao órgão e diminuíram os tempos de espera para aquisição dos medicamentos pelos pacientes (BRASIL, 2020).

Posto isso, para Campos (2020) as resoluções da ANVISA podem ser consideradas mais um passo rumo a uma política regulatória sobre cannabis no Brasil, tirando o país do atraso e obscurantismo em relação ao tema e melhorando significativamente a condição dos pacientes que aguardam por mais opções e melhores tratamentos. É inegável, contudo, que ainda existe um longo caminho a ser trilhado, não só no campo científico, mas, principalmente, político.

Outro passo muito importante no sentido da regulamentação e, consequentemente, do aumento das pesquisas na área da cannabis medicinal, foi a aprovação, pela Comissão de Drogas Narcóticas da Organização das Nações Unidas (ONU), da reclassificação da maconha e seus derivados para um patamar que inclui substâncias consideradas menos perigosas. Essa alteração ocorreu em dezembro de 2020, seguindo sugestão da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2018. Na prática, a decisão não remove a necessidade dos países estabelecerem controles contra a proliferação da maconha utilizada como droga recreativa ilícita, mas surge como importante fator no sentido da regulamentação. Com a reclassificação, a maconha deixa de ocupar a lista de substâncias consideradas "particularmente suscetíveis a abusos e à produção de efeitos danosos" e "sem capacidade de produzir vantagens terapêuticas" (ONU, 2020).

2. 2. Cannabis, dor e o sistema endocanabinoide

2.2.1 Fisiologia do sistema endocanabinoide

Em 1990, o falecido médico, psicofarmacólogo, professor universitário e pesquisador brasileiro Elisaldo Carlini, junto ao químico israelense considerado o “Pelé” da cannabis medicinal, Raphael Mechoulam, descobriram o sistema endocanabinoide. Antes disso, eles realizaram diversos ensaios clínicos demonstrando a ação anticonvulsivante dos canabinoides, sendo esta uma das indicações com maior procura por cannabis medicinal como terapia (MATOS et al., 2017).

Nosso organismo produz dois endocanabinoides (EC), que ficaram conhecidos como Araquidonoyletanolamida (Anandamida ou AEA) e 2-Araquidonoylglicerol (2-AG). Eles atuam proporcionando alterações fisiológicas de maneira semelhante a alguns canabinoides da planta, ou fitocanabinoides. A Anadaminda (prefixo ananda significa “felicidade” ou “prazer intenso” em sânscrito) apresenta efeitos semelhantes ao tetrahidrocanabinol, o conhecido fitocanabinoide THC (BONFA et al., 2008).

Pamplona; Silva; Coan (2018) explicam que o mecanismo pelo qual o sistema endocanabinoide funciona se deve aos múltiplos receptores espalhados pelo nosso organismo, denominados CB1 e CB2. Esses são receptores metabotrópicos acoplados à proteína G inibitória e sua ativação cursa, em geral, com influxo de cálcio para o interior do terminal pós-sináptico. Esse influxo estimula os precursores próximos à membrana a produzirem endocanabinoides (AEA, 2-AG), que são neurotransmissores retrógrados, pois são liberados na fenda sináptica para atuar no receptor CB1 que está presente no terminal pré-sináptico. Essa mudança iônica mostra que a neurotransmissão ocorreu com sucesso e, então, os EC inibem a liberação de mais neurotransmissores, contendo uma energia que poderia ser gasta desnecessariamente. Importante salientar que a liberação de EC é feita sob demanda e, após seu uso, eles são reabsorvidos pelos terminais pré e pós-sináptico e destruídos através de enzimas de degradação.

Os autores supracitados afirmam, ainda, que o papel do sistema endocanabinoide pode ser exercido em diferentes sinapses de diferentes sistemas de neurotransmissores (dopamina, noradrenalina, GABA, serotonina e glutamato), trazendo equilíbrio ao organismo. A interação desse sistema com outros sistemas de neurotransmissores mostra um efeito de redundância e de promiscuidade. Redundância porque diferentes moléculas apresentam efeitos semelhantes (outras moléculas e sistemas de neurotransmissão ativando e inibindo o sistema endocanabinoide). Promiscuidade pois a mesma molécula canabinoide é capaz de interagir com diversos alvos desse sistema multifacetado, sendo difícil rastrear sua farmacodinâmica.

Ainda acerca da fisiologia do sistema endocanabinoide, é notável citar o efeito comitiva, ou efeito “entourage”. Russo (2011); Russo (2019) explicam que o fenômeno se trata do efeito de moléculas que atuam em nosso organismo conjuntamente e interagindo entre si (fitocanabinoides, flavonoides, alcaloides, terpenos) e seus alvos (enzimas, receptores e transportadores), proporcionando efeitos amplos e sinérgicos no organismo (podendo, inclusive, ter efeitos de competição). Fato esse que se exemplifica pela interação entre THC e CBD no receptor CB tipo 1: o THC promove ativação de maneira parcial, enquanto o CBD age de maneira inversa ao THC, no mesmo receptor, trazendo diminuição no efeito do THC (ou seja, o CBD modula a psicoatividade do THC e reduz seu perfil de eventos adversos).

2.2.2 Ciclo da dor

A dor é definida como “experiência sensitiva e emocional desagradável associada a uma lesão real ou descrita em tais termos”. Sendo assim, é considerada por muitos como um quinto sinal vital do ser humano e, para seu gerenciamento mais adequado, é importante o entendimento do ciclo da dor (RAJA et al., 2020).

Figura 1:

CICLO DA DOR

O alívio da dor crônica é uma condição muito experienciada pelos pacientes em uso de cannabis medicinal. Existem evidências substanciais de que a cannabis medicinal é um tratamento eficaz para dor crônica, em especial em casos nos quais o tratamento convencional foi tentado e não atingiu o efeito desejado. Os canabinoides são uma ferramenta na gestão do paciente com dor crônica, podendo diminuir até 30% as escalas de dor. Seus efeitos relatados são: diminuição de dor, aumento da tolerância a dor, melhora da qualidade de vida, retorno às atividades de vida diária. No entanto, aparentemente não tem potencial curativo da dor (AVIRAM; LEICHTAG, 2017).

Com atuação em diversos pontos do ciclo da dor, depressão, ansiedade, problemas do sono, entre outros, os derivados da cannabis vem se tornando assunto de cada vez mais interesse por parte dos cientistas e da classe médica. Foi realizado e publicado, em revista de anestesiologia, um estudo com tomadas únicas de três diferentes doses de extrato de cannabis THC:CBD, para três diferentes grupos submetidos a cirurgias. A maioria dos pacientes testados obteve maior analgesia pós-operatória e necessitou de menos opioides, sem efeitos colaterais (HOLDCROFT et al., 2006).

Em 2015, através do estudo COMPASS, Ware et al. (2015) evidenciaram a eficácia e a segurança de derivados da cannabis no controle da dor. Neste estudo multicêntrico observacional, em sete diferentes clínicas no Canadá, 531 pacientes com dor crônica utilizaram THC inalatório. A maioria apresentou melhora da dor e do humor e, consequentemente, da qualidade de vida. O estudo buscou, ainda, efeitos colaterais, e concluiu que nenhum deles foi significativo para contraindicação do tratamento. Portanto, o uso de derivados da planta no controle da dor, no estudo COMPASS, mostrou perfil de segurança com efeitos colaterais não sérios.

2.2.3 Vias de administração

As apresentações disponíveis no Brasil são: via oral/sublingual - fácil ajuste de doses; tópica - apenas efeito local; supositórios - agem de forma rápida, evitando efeito de primeira passagem no fígado (interessante para colite actínica pós radioterapia); inalatória - bom para resgate em episódios de dor disruptiva ou crise convulsiva, não reconhecido ainda no país (SANTOS, 2020).

2.2.4 Ansiedade, cannabis e a influência no ciclo da dor

É de grande valia citarmos os benefícios e o mecanismo de ação dos canabinoides na ansiedade, uma vez que ela está diretamente ligada ao ciclo da dor, como descrito anteriormente, e é também um sintoma muito frequente em pacientes em cuidados paliativos. Na Índia, entre os séculos 18 e 19, havia uma bebida chamada Bang, que era utilizada para tratar ansiedade e trazer bem-estar. Ela tinha sua composição rica em Cannabis sativa, mostrando que o uso da planta com esta finalidade não é uma novidade.

Entretanto, a ação do canabinoide THC na ansiedade é muito discutida, pelo risco da molécula desencadear sintomas de ansiedade aguda e “paranoia”. Entretanto, se utilizada com parcimônia em doses baixas, seu efeito relaxante auxilia na indução do sono, atuando diretamente no ciclo da dor, com doses letais praticamente inexistentes. Já o CBD tem sua atuação reduzindo diretamente o sintoma da ansiedade ou modulando a ação do THC. Seu mecanismo de ação consiste na atuação gabaérgica nas amígdalas, hipocampo e cingulado anterior, que são muitos povoados por receptores CB1. Possui, também, ação agonista de serotonina, diminui a perda neuronal em estresso crônico (neurogênese) e ativa receptores de adenosina, atenuando resposta cardiovascular (CRIPPA et al., 2011).

Estudos clínicos comprovando a eficácia dos canabinoides nesta área são amplos. Bergamaschi et al. (2011) testaram cannabis na ansiedade social, como o medo de falar em público. Foram realizados estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de CBD 150-900mg. Foi demonstrado benefício nos grupos que utilizaram os derivados da planta.

Considerando ansiedade associada a insônia, Shannon et al. (2019) realizaram uma séria de casos com uso de CBD por três meses e, como resultado, foi identificada melhora no sono e, consequentemente, na ansiedade.

2. 3 Mecanismo de ação na dor

A compreensão da atuação dos canabinoides nos mecanismos de dor se encontra em constante evolução. É sabido que a grande ação dos endo e dos fitocanabinoides em nosso organismo está relacionada à homeostase. As células em tecidos danificados produzem endocanabinoides capazes de modular sinais de dor, moderando tanto a sensibilidade quanto a inflamação, através da ativação dos receptores canabinoides CB1 e CB2. Os receptores CB1 modulam a liberação de neurotransmissores no cérebro e na medula. Estão também presentes e agem em neurônios sensoriais e, também, em células imunológicas. Os receptores CB2 aumentam em resposta a danos nervosos periféricos. (HALEEM; WRIGHT, 2020).

Segundo os autores supracitados, a anandamida pode atuar como mensageira parácrina ou autócrina e modular sinais nociceptivos, ativando receptores CB1. O 2-AG desempenha um papel proeminente na modulação descendente da dor aguda. Eles são recrutados durante lesões em tecidos, para fornecer uma primeira resposta aos sinais nociceptivo.

Entre as descobertas feitas nos diversos estudos, realizados ou em andamento, notou-se que, para controlar a dor, o THC inibe neurotransmissores excitatórios responsáveis pela dor, como o glutamato, que diminui a concentração intracelular de adenosina. Esta, por sua vez, diminui a transmissão de impulsos dolorosos. Sabe-se ainda que os receptores CB2, quando ativados, parecem diminuir a liberação de citocinas inflamatórias através do mecanismo modulatório realizado pela interação dos fitocanabinoides com o sistema endocanabinoide. (KATHMANN et al., 2006).

Os autores acima citados pontuam, ainda, que o CBD tem efeito modulador alostérico em receptores μ (mu ou mi) e δ (delta) opioides, mostrando o efeito da cannabis no receptor vanilóide, que é responsável por funções como percepção de estímulos externos, incluindo estímulos dolorosos. Por ser um modulador indireto de receptores opioides, pode ser a razão pela qual os pacientes viciados em opioides que usam produtos derivados da cannabis tem seus desejos diminuídos. Este efeito é utilizado no tratamento da dependência de opioides, pois auxilia no desmame.

Segundo Bonfa; Vinagre; Figueiredo (2008), foi evidenciado aumento da expressão dos receptores CB1 no tálamo contralateral após modelo de dor neuropática (melhor efeito na dor crônica maior que três meses).

É importante comentar que a cannabis medicinal não é uma panaceia. Existem pacientes nos quais seu uso pode melhorar a qualidade de vida. No entanto, nem todos os sintomas de todos os pacientes melhoram com a utilização dos derivados da planta, apesar do amplo espectro de ação dos canabinoides no organismo. Em contrapartida, e a favor da planta, essa magnitude de possíveis efeitos retira o foco do simples alívio da dor e amplia a terapêutica da cannabis para muito além, podendo-se imaginar o potencial de, desta forma, aumentar a performance nas atividades cotidianas e, com isso, diminuir o sofrimento causado tanto pela dor quanto pelo impacto nas limitações do dia a dia.

Informação importante que deve ser mencionada refere-se ao fato de que o THC e o CBD impactam nas concentrações de alguns outros medicamentos, causando efeito competitivo. Logo, podem atenuar ou aumentar os efeitos, conforme sua ação. O CBD, por exemplo, pode aumentar a concentração de inibidores da recaptação de serotonina, haloperidol, benzodiazepínicos, bloqueadores do canal de cálcio, estatinas, betabloqueadores, opioides, sildenafil, macrolídeos, antiretrovirais, varfarina. Já o THC pode diminuir a concentração de medicamentos como naproxeno, ciclobenzaprina, olanzapina, clozapina, haloperidol, duloxetina, teofilina (LASSALLE, 2019).


2. 4. Evidências sobre cannabis medicinal em Cuidados Paliativos

2.4.1 Na dor relacionada ao câncer

Após a descoberta do sistema endocanabinoide e dos canabinoides endógenos, os estudos científicos têm focado na investigação do potencial terapêutico dos fitocanabinoides derivados da Cannabis sativa. A lenta superação das barreiras regulatórias contrárias à maconha, que vem ocorrendo em velocidade variável em diferentes países, amplia as possibilidades desses estudos, permitindo que cada vez mais centros de pesquisa tenham acesso às substancias derivadas da planta (COSTA et al., 2011).

Neste contexto, segundo Bonfa; Vinagre; Figueiredo (2008); Costa et al. (2011), a partir dos resultados de pesquisas experimentais e de estudos clínicos pode-se dizer que os canabinoides oferecem benefícios aos pacientes sem possibilidades de cura, como a SIDA, o câncer terminal e as doenças neurodegenerativas, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA). De acordo com Bonfa; Vinagre; Figueiredo (2008), podemos citar, como exemplos do amplo espectro de efeitos e ações medicinais da cannabis, os seguintes: efeitos ansiolíticos e euforizantes para ansiedade e depressão; ação anticonvulsivante; analgesia, inclusive para dor neuropática; percepção de dor diminuída, aumento da tolerância à dor; estímulo do apetite no estado de caquexia; ação antiemética; redução da saliva em pacientes com ELA; relaxamento muscular para alívio da espasticidade; diminuição da pressão intraocular, útil nos casos de glaucoma; atividade antitumoral e antinflamatória no câncer.

A dor é um dos sintomas mais importantes e, frequentemente, difícil de manejar no contexto dos cuidados paliativos. Por este motivo, nota-se, na prática clínica diária, que esse sintoma é um dos maiores motivadores da busca a diferentes tratamentos, entre eles a cannabis medicinal. Em um estudo que permitiu que os pacientes se registrassem para o uso de cannabis para aliviar os sintomas do câncer, os motivos mais comuns apresentados foram justamente dor, além de bem-estar, alterações de apetite e náuseas (WAISSENGRIN; URBAN; LESHEM, 2015).

Dentre as inúmeras pesquisas que vem surgindo, muitas têm chamado atenção para o potencial analgésico dos derivados da cannabis e para sua capacidade de aliviar sintomas relacionados a doenças do sistema nervoso central. Essas evidências, em animais e em humanos, indicam que a maconha pode produzir efeito analgésico e sinalizam que mais estudos sejam conduzidos com a intenção de estabelecer a amplitude e a duração desse efeito, em diversas condições clínicas (SHANNON et al., 2019).

Modelos animais de dor mecânica, térmica e nociceptiva sugerem que os canabinoides podem ser analgésicos eficazes. Em ensaios clínicos de dor pós-operatória, oncológica e associada a lesão da medula espinhal, os canabinoides se mostraram mais eficazes do que o placebo, mas podem ser menos eficazes do que terapias existentes (CROXFORD, 2003).

Recente estudo norte americano, realizado em 2020, analisou retrospectivamente os registros de 33 clínicas de avaliação de cannabis medicinal (medical cannabis evaluation clinics) nos Estados Unidos, com o objetivo de caracterizar a população de usuários deste tipo de tratamento. O estudo identificou que as três principais causas para uso de medicamentos a base de cannabis foram dor crônica inespecífica (n = 23.817, 38,8%), ansiedade (n = 8.280, 13,5%) e TEPT – Transtorno do Estresse Pós-Traumático (n = 5.143, 8,4%). Seguindo estas patologias estavam os transtornos da coluna (n = 3.969, 6,5%), atrite (n = 2.395, 3,9%), insônia (n = 2.096, 3,4%) e dor relacionada ao câncer (n = 1.641, 2,7%). Mais abaixo na lista, em quantidade menos expressiva, os diagnósticos foram depressão, enxaqueca, espasmos musculares, Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH), náusea crônica, fibromialgia, cefaleias e epilepsia (menos de 2% dos pacientes da amostra) (MAHABIR et al., 2020).

Outro estudo novo, realizado na Alemanha, fez uma revisão da literatura sobre experimentos em animais e estudos observacionais em humanos. Como resultados, nos informa que estudos pré-clínicos, particularmente os recentes, incluindo vários modelos animais de tumores, sugerem unanimemente a eficácia terapêutica do CBD. Além disso, o CBD pode potencialmente desempenhar um papel nos cuidados paliativos dos pacientes, especialmente no que diz respeito a sintomas como dor, insônia, ansiedade e depressão. Conclui que mais estudos em humanos são necessários (LIKAR; KÖSTENBERGER; NAHLER, 2020).

Estudo pequeno feito em Israel avaliou a eficácia e os padrões de uso de cannabis por meio de formulários de inscrição preenchidos por médicos, arquivos médicos e um questionário detalhado em pacientes adultos com câncer tratados em uma única instituição - um centro médico acadêmico afiliado à Universidade de Tel Aviv, que serve como centro regional e terciário para pacientes com câncer. Durante o período de estudo, de um ano, 279 de 17.000 pacientes oncológicos receberam uma licença para cannabis medicinal. Destes, 113 pacientes (41%) estavam vivos e usando cannabis após um mês e 69 (61%) responderam ao questionário detalhado. Melhoria na dor, bem-estar geral, apetite e náusea foram relatados por 70%, 70%, 60% e 50% dos pacientes, respectivamente. Os efeitos colaterais foram leves e consistiram principalmente em fadiga e tontura. Ressaltaram que 83% dos entrevistados classificaram a eficácia geral da cannabis como alta (WAISSENGRIN; URBAN; LESHEM, 2015).

Em contrapartida, Martin-Sanchez et al. (2009), em revisão sistemática de canabinoides para alívio da dor que incluiu 18 estudos controlados por placebo, dos quais 4 envolveram pacientes com câncer, identificou que a diferença média padrão na dor foi de −0,61 em escala numérica de 0 a 10 (IC de 95%). Percebeu, também, que os canabinoides foram muito mais prováveis ​​de resultar em efeitos adversos, incluindo percepção alterada e função psicomotora e cognitiva prejudicadas.

Dois destes estudos, realizados por Johnson et al. (2010) e Portenoy et al. (2012), usaram nabiximol (Mevatyl, Sativex), que é um spray de absorção na mucosa oral contendo 27mg de THC e 25mg de CBD por mililitro (mL). Os pacientes apresentavam dor oncológica mal controlada com opioides. No primeiro estudo, os indivíduos com câncer estavam recebendo doses diárias equivalentes de morfina de 271mg. Houve dois desfechos: redução na intensidade da dor e redução nas doses de resgate. A dose média de nabiximol foi de 8,75 pulverizações por dia (24mg de THC). A diferença na intensidade da dor pela escala de classificação numérica foi −0,67 (P = 0,014), e as diferenças ajustadas entre os grupos foram −0,055 (P = 0,024). A taxa de resposta de 30% para nabiximol, placebo e o número necessário para tratar foi de 43% com nabiximol, 21% com placebo e 4,7, respectivamente. Curiosamente, não houve alívio da dor com doses de THC superiores a 22,5mg/dia (JOHNSON et al., 2010). O segundo ensaio, realizado por Portenoy et al. (2012), designou pacientes em quatro grupos de tratamento: placebo, dose baixa (1-4 pulverizações por dia), dose média (6-10 pulverizações por dia) e dose alta (11-16 pulverizações por dia) de nabiximol. O tempo de estudo foi de 5 semanas. O equivalente médio diário de morfina para o grupo foi de 120mg. Este estudo não conseguiu atingir o desfecho primário de redução de 30% na intensidade da dor. Algum benefício foi observado na redução da intensidade da dor nos grupos de dose baixa e média, mas não no grupo de dose alta. Também não demonstrou benefício para a dor disruptiva. Ambos os estudos demonstraram um efeito de teto de dose. Houve alguma melhora no sono mas, também, um aumento na incidência de náuseas com nabiximol, principalmente com a dose alta.

Uma revisão sistemática realizada por Whiting et al. (2015) considerou 28 estudos, envolvendo um total de 2.454 participantes e preparações incluindo maconha inalada, dronabinol e nabilona (dois compostos de THC sintético), nabiximol, entre outros. Doze dos estudos investigaram dor neuropática e três analisaram pacientes com dor oncológica. Os estudos geralmente mostraram melhora nas medidas de dor, com um odds ratio geral de 1,41 (intervalo de confiança de 95%: 0,99 a 2,00) para melhora na dor com o uso de canabinoides, em comparação com o placebo.

Na mesma direção, Lynch; Campbell (2011) haviam revelado, em uma revisão sistemática anterior de 18 ensaios clínicos randomizados do uso de canabinoides em participantes com dor crônica não oncológica, que 15 dos estudos provaram efeito analgésico significativo para os canabinoides, em comparação com o placebo, e vários estudos observaram melhorias no sono.

Considerando que existem interpretações conflitantes das evidências sobre a eficácia, tolerabilidade e segurança dos canabinoides no tratamento da dor em medicina paliativa, um estudo alemão realizou uma revisão sistemática de revisões sistemáticas, de ensaios clínicos randomizados e de estudos observacionais prospectivos de longo prazo, do uso de canabinoides no tratamento da dor em medicina paliativa. Teve como objetivo identificar as indicações potenciais, mas também os riscos dos canabinoides no tratamento da dor em cuidados paliativos, com base em estudos de longo prazo (= 6 meses). Das 750 publicações identificadas, onze revisões atenderam aos critérios de inclusão, sendo três delas de alta qualidade metodológica e oito de moderada qualidade metodológica. Dois estudos observacionais prospectivos de longo prazo com cannabis medicinal e um com spray de tetrahidrocanabinol/canabidiol também foram analisados. Há evidências limitadas de benefício do spray de THC/CBD no tratamento da dor neuropática. Há evidências inadequadas de qualquer benefício dos canabinoides (dronabinol, nabilona, ​​cannabis medicinal ou spray de THC/CBD) para tratar a do câncer, dor de origem reumática ou gastrointestinal. Identificou, também, que o tratamento com medicamentos à base de cannabis está associado a efeitos colaterais psiquiátricos e no sistema nervoso central (HÄUSER et al., 2017).

Duas das revisões sistemáticas avaliadas, de Whiting et al. (2015) e Mücke et al. (2016), analisaram os mesmos dois ensaios clínicos com 307 pacientes e uma duração de estudo de 2 e 3 semanas, respectivamente. Em ambas as análises quantitativas, os níveis de significância da comparação canabinoide-placebo em relação a pelo menos 30% de alívio da dor foram um pouco acima do limiar de p = 0,05. Nenhuma diferença estatisticamente significativa na tolerabilidade e segurança foi encontrada entre o canabinoide e o placebo.

Na mesma revisão, Mücke et al. (2016) concluiu que, devido aos dados limitados disponíveis, não era possível recomendar o uso de canabinoides para tratar a dor oncológica. De maneira semelhante, Häuser et al. (2017), aplicando os critérios de qualidade da medicina baseada em evidências, não encontrou evidências adequadas para apoiar as indicações alegadas pelos defensores da terapia com maconha medicinal. Concluiu, então, que a percepção do público geral acerca da eficácia, tolerabilidade e segurança dos medicamentos à base de cannabis no tratamento da dor em medicina paliativa conflita com os resultados das revisões sistemáticas e estudos observacionais prospectivos conduzidos de acordo com os padrões da medicina baseada em evidências.

2.4.2 Derivados da cannabis na dor neuropática

A dor neuropática é comum no câncer. Considerando essa informação, o nabiximol foi investigado em dois estudos randomizados sobre o assunto. Nestas pesquisas, até 24 doses por dia foram usadas e a duração do estudo foi de 38 semanas. Os desfechos analisados foram a redução da intensidade da dor de acordo com uma escala numérica e uma redução de 30% ou 50% na intensidade da dor. A escala de dor neuropática, a qualidade do sono e a qualidade de vida também foram avaliados, assim como a toxicidade do medicamento. Os indivíduos foram mantidos com seus analgésicos pré-estudo. Um total de 308 pacientes foram selecionados e 234 pacientes completaram o estudo. Pacientes que haviam recebido anteriormente um placebo no estudo randomizado tiveram uma taxa de descontinuação de 27%, enquanto aqueles que receberam a droga ativa durante o estudo randomizado tiveram uma taxa de descontinuação de 11% - a descontinuação foi em grande parte por efeitos adversos. A intensidade da dor diminuiu de 5,5 (escala 0–10) para 4,2 durante o período de 9 meses. Um total de 28% foram respondentes ao tratamento (redução ≥30% na intensidade da dor). Aproximadamente 75% relataram alguma melhora na intensidade da dor, 22% não tiveram alterações e 8% pioraram. As doses foram tomadas, em média, de 6 a 8 por dia. A maioria dos efeitos adversos ocorreu em menos de 10% dos pacientes e apenas 1% apresentou eventos adversos graves relacionados ao medicamento. A resposta máxima ocorreu entre as semanas 14 e 26 e, na semana 38, a dor começou a aumentar. A qualidade do sono e a qualidade de vida, que haviam melhorado no ensaio randomizado, foram mantidas no estudo aberto (HOGGART; RATCLIFFE; EHLER, 2015).

A dor neuropática é um problema relevante em pacientes com câncer, segundo Callaghan; Price; Feldman (2015). Conhecendo essa informação, Deshpande et al. (2015), por meio de uma revisão sistemática de seis ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo de canabinoides, cinco abordando especificamente a dor neuropática, encontrou evidências para o uso de cannabis medicinal em baixas doses na dor neuropática refratária, em conjunto com analgésicos tradicionais.

Acerca do mesmo assunto, o único estudo em humanos de um medicamento à base de cannabis na neuropatia periférica induzida por quimioterapia é um estudo cruzado de nabiximol controlado por placebo. No geral, os escores de dor relatados não foram diferentes com nabiximol e com placebo. No entanto, em uma escala de 0 a 10, cinco respondentes relataram um declínio maior do que 2 pontos na dor neuropática. Essa observação sugere que cinco pacientes devem ser tratados com a preparação sublingual para um experimentar o benefício clínico (um número necessário para tratar aceitável para uma condição neuropática), sugerindo que uma investigação mais aprofundada dos medicamentos derivados da cannabis em neuropatia periférica induzida por quimioterapia seja garantida (LYNCH; RITTENBERG; HOHMANN, 2014).

Uma meta-análise baseada em dados de pacientes sobre o uso de maconha medicinal para tratar a dor neuropática encontrou um NNT de 6 para alívio da dor de pelo menos 30%. Os autores consideram que este achado atende os critérios de benefício clinicamente relevante. No entanto, a validade do achado é limitada pelo pequeno tamanho das amostra (23–50 participantes por estudo) e pela curta duração dos estudos (três estudos com menos de uma semana; dois estudos conduzidos em um período de duas semanas). Com tamanhos de estudo pequenos, afirma ANDREAE et al., (2015), os efeitos terapêuticos podem ser superestimados.

2.4.3 Efeito sinérgico dos canabinoides com opiodies

Há crescente número de evidências mostrando efeito sinérgico entre canabinoides e opioides, sendo bastante positivo o fato dos derivados da cannabis apresentarem perfil de segurança aceitável, com paraefeitos geralmente bem tolerados e de curta duração. Em tratamentos de fim de vida, segundo ABRAMS (2016), muitos pacientes recebem altas doses de medicamentos opiáceos por seus oncologistas ou equipes de cuidados paliativos, mas os efeitos adversos são inúmeros. Frequentemente, deixam o doente incapaz de se comunicar com seus entes queridos em seu tempo restante, devido à cognição alterada. O estudo realizado pelo autor conseguiu evidenciar que muitos destes pacientes conseguiram desmamar ou diminuir a dose de opiáceos adicionando cannabis ao seu regime.

Uma pesquisa demonstrou que, quando se administram doses baixas de canabinoides e doses subterapêuticas de morfina, produz-se importante potencialização do efeito nociceptivo devido à ação sinérgica das duas substâncias. A administração concomitante melhora a eficácia e a segurança no controle da dor, sobretudo porque os canabinoides não produzem depressão respiratória. (SIEGLING et al, 2001).

Em modelos animais, canabinoides e opioides demonstraram ter efeitos analgésicos sinérgicos, conforme Cichewicz (2004). Os efeitos analgésicos dos canabinoides não são bloqueados pelos antagonistas opioides, sugerindo que os dois tipos de agentes atuam por meio de receptores e vias diferentes. Um estudo anterior havia descoberto que o THC era ineficaz como analgésico por si só, mas aumentava ligeiramente o efeito da morfina em duas de três medidas (NAEF et al., 2003).

Narang et al. (2007), em um ensaio clínico randomizado e controlado de dronabinol em pacientes em uso de opioides para dor crônica, descobriu que, em comparação com placebo, o dronabinol reduziu a dor e aumentou a satisfação do paciente. Resultados satisfatórios também foram encontrados em estudo posterior, de Porteroy et al. (2012). Através de um ensaio clínico randomizado de nabiximol em 359 pacientes com câncer com dor mal controlada (apesar de um regime opioide estável), descobriu que a preparação sublingual (4, 10 ou 16 pulverizações por dia durante 5 semanas) reduziu a dor e a interrupção do sono.

Outros estudos, realizados em laboratório, também vêm demostrando o potencial efeito sinérgico dos canabinoides com os medicamentos opiáceos. A modulação, pelo CBD, da antinocicepção da morfina foi demonstrada em camundongos por Neelakantan et al., em 2015.

Em outro estudo, Muñoz et al. (2018), afirmaram que a administração de CBD antes do tratamento com morfina aumentou a atividade antinociceptiva do opioide. O efeito máximo foi observado quando o CBD foi injetado dez minutos antes do opioide e esse intervalo foi usado em experimentos subsequentes. Assim, em camundongos pré-tratados com CBD, a analgesia com morfina aumentou o efeito analgésico máximo, mostrando que o CBD, atuando como um antagonista dos receptores sigma 1 (σ1R), diminui o nível de antinocicepção evocada pela morfina.

2.4.4 Ação direta dos fitocanabinoides sobre os tumores

Além do efeito sobre os sintomas relacionados às doenças neoplásicas e a seus tratamentos, um número crescente de estudos in vitro e em modelos animais apoia um possível efeito anticâncer direto dos canabinoides. Durante a última década, vários estudos mostraram que os agonistas dos receptores CB1 e CB2 podem atuar como agentes antitumorais diretos em uma variedade de cânceres agressivos. Isso parece ocorrer por meio de uma série de diferentes mecanismos envolvendo apoptose, angiogênese e inibição das metástases. Estudos subsequentes em humanos devem ser conduzidos para aprofundar esses achados e abordar questões críticas relacionadas a esses possíveis efeitos (MASSI, 2013; CHAKRAVARTI; RAVI; GANJU, 2014).

Uma revisão foi conduzida por McAllister; Soroceanu; Desprez, (2015) com foco nos mecanismos pelos quais o CBD e outras substâncias inibem viabilidade, invasão, metástase e angiogênese de células tumorais. Discutiu, também, a capacidade dos canabinoides não psicoativos de induzir autofagia e morte celular mediada por apoptose, e de aumentar a atividade dos agentes de primeira linha comumente usados ​​no tratamento do câncer. Usando modelos animais, o CBD demonstrou inibir a progressão de muitos tipos de câncer, incluindo o glioblastoma e neoplasias de mama, pulmão, próstata e cólon.

Ainda sobre este assunto, uma pesquisa norte americana realizada por Davis (2016) concluiu que um conjunto significativo de evidências mostra que os canabinoides podem ser eficazes no tratamento do câncer, mas nenhum ensaio randomizado foi realizado. Diz que há, também, evidências de que os cânceres podem depender de receptores canabinoides para a sobrevivência e que os canabinoides estimulam a proliferação e migração de tumores.

3. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Através desta pesquisa, percebemos que a dor esteve entre os principais sintomas motivadores da busca pelo tratamento com derivados da cannabis. Concluímos que a cannabis e os seus produtos são úteis no controle da dor relacionada ao câncer e/ou a seu tratamento. A grande maioria dos estudos analisados mostra algum benefício a favor dos canabinoides no manejo da dor, e a melhora da qualidade de vida ou a percepção de melhora geral pelos pacientes foi considerável. Os resultados referentes à melhora da dor neuropática relacionada ao câncer ou à quimioterapia foram promissores e exigem pesquisas mais detalhadas sobre o assunto.

Outro fato promissor foi a demonstração da existência de efeito sinérgico entre canabinoides e opioides, possibilitando redução da dose de morfina com o uso concomitante dos derivados da cannabis, diminuindo efeitos colaterais consideráveis relacionados ao opioide. Foi, também, bastante positivo o fato da cannabis apresentar perfil de segurança aceitável, com paraefeitos geralmente bem tolerados e de curta duração.

Evidências pré-clínicas empolgantes sugerem que os canabinoides não são apenas eficazes no tratamento dos sintomas. Os dados disponíveis vêm demonstrando que os derivados da Cannabis sativa podem ter atividade antitumoral direta, possivelmente mais marcadamente em doenças malignas do sistema nervoso central. No entanto, dados sobre os efeitos dos concentrados de cannabis diretamente no câncer, em humanos, ainda não estão disponíveis.

Para muitos médicos que trabalham com cuidados paliativos, incluindo os autores deste trabalho, esse tipo de cuidado não é uma alternativa de tratamento, mas sim uma parte complementar e vital de todo o acompanhamento do paciente. Nesse sentido, fica evidente que a cannabis medicinal tem espaço no cuidado de pacientes com doenças ameaçadoras da vida, incluindo as neoplásicas.

Considerando que a planta e seus constituintes também foram descritos como úteis para ajudar no sono, no humor, na ansiedade, no apetite, entre outros sintomas além da dor, é certamente uma adição valiosa ao arsenal de cuidados paliativos. O relato de melhora global e de melhora da qualidade de vida, fornecido pelos pacientes em alguns estudos, é algo a ser celebrado e almejado quando se trata do cuidado com pacientes em fim de vida ou com doenças graves.

Além destas vantagens, soma-se o potencial efeito antineoplásico da planta, no momento ainda limitado a estudos pequenos pré-clínicos, que deve ser explorado e estudado com mais detalhes. A área da oncologia é uma das especialidades que mais parece procurar evidências dos benefícios dos canabinoides, pois seu amplo espectro de ações no organismo pode oferecer melhora sintomática diversa, agindo direta ou indiretamente nos sintomas neoplásicos e de deus tratamentos, podendo ser forte ferramenta no manejo da “dor total”.

Como crítica ressalta-se que, na maioria dos estudos avaliados, o tamanho das amostras era limitado e/ou o tempo de avaliação foi demasiadamente curto. Além disso, não se pode negar que o número de ensaios clínicos de elevada qualidade no meio científico ainda é considerado pequeno sobre o assunto, quando comparado ao da maioria das terapias medicamentosas disponibilizadas pela indústria farmacêutica. Alguns fatores podem ser enumerados para justificar esse fato. Entre eles, podemos mencionar a ilegalidade em que a planta se encontra na maioria dos países (que vem sendo resolvida em muitos locais, como Israel, EUA, Canadá), a necessidade de importação dos produtos associada os altos custos financeiros provenientes disso e o preconceito de parte da sociedade e da comunidade científica, ainda pouco informadas sobre o assunto.

Em contrapartida, vale lembrar que, em se tratando de cuidados paliativos, nem sempre as condutas são baseadas exclusivamente em estudos com o mais alto nível de evidência. Diferentemente, principalmente quando dizem respeito ao controle de sintomas, estes cuidados seguem análise dedicada dos casos individualmente, respeitando suas particularidades, limitações, preferências, crenças, entre outros. Além disso, os desfechos não se relacionam, na maioria das vezes, à redução de mortalidade ou de desfechos intermediários, mas a questões subjetivas, muito relacionadas à percepção de melhora por parte do paciente ou de seus familiares (o que é mais difícil de ser analisado objetivamente e mensurado).

O fato de ainda existir proibição contra a maconha é um fator importante na limitação às pesquisas, mas este problema vem sendo contornado com as mudanças regulatórias correntes. Os países mais desenvolvidos economicamente e culturalmente já incluíram a planta e seus derivados em suas sociedades, de forma “tímida”, permitindo consumo de produtos em caráter exclusivamente medicinal, ou de forma mais “enérgica”, autorizando legalmente o plantio e o consumo para uso medicinal e recreacional. Na contramão dos grandes países do planeta, inclusive da maioria dos países da América Latina, o Brasil vem executado sua “revolução canábica” de forma lenta, burocrática e pouco baseada em ciência. O país ignora o potencial que a planta e seus derivados apresentam, tanto economicamente quanto cientificamente.

É lastimável que grande parte dos profissionais da área da saúde não tenham informações suficientes sobre o assunto. Por este motivo, acreditamos que ele deve ser levado para o maior número de profissionais (e também de pacientes) possível, para que possa ser aprendido, discutido técnica e eticamente e estudado com mais profundidade.

4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ABRAMS, D.I.; Integrating cannabis into clinical cancer care. Currient Oncology, v. 23, n. 2, p. 8-14. Estados Unidos, 2016.

ANDREAE, M.H.; et al. Inhaled cannabis for chronic neuropathic pain: a meta-analysis of individual patient data. Journal of Pain and Symptom Management, v. 16, p. 1221–32. Estados Unidos, 2015.

AVIRAM, R.N.; LEICHTAG, G.S.; Efficacy of Cannabis-Based Medicines for Pain Management: A Systematic Review and MetaAnalysis of Randomized Controlled Trials. Pain Physician Review, v. 20, p. 755-96, ISSN 2150-1149. Estados Unidos, 2017.

BERGAMASCHI, M.M.; et al. Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naïve social phobia patients. Neuropsychopharmacology Review, v. 36, n. 6, p. 1219-26. Estados Unidos, 2011.

BONFA, L.; VINAGRE, R.C.O.; FIGUEIREDO, N.V.; Uso de canabinoides na dor crônica e em cuidados paliativos. Revista Brasileira Anestesiologia, v. 58, n. 3, p.267-79. Rio de Janeiro, 2008.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 66, de 18 de Março de 2016. Brasília, 2016.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 327, de 09 de Dezembro de 2019. Brasília, 2019.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 335, 24 de Janeiro de 2020.

CALLAGHAN, B.C.; et al. Distal symmetric polyneuropathy: a review. Journal of the American Medical Association, v. 314, p.2172–81. Estados Unidos, 2015.

CAMPOS, E.; A história da cannabis e a sua situação legal no Brasil. Revista Consultoria Jurídica, ed. Maio. São Paulo, 2020.

CHAKRAVARTI, B.; RAVI, J.; GANJU, R.K.; Cannabinoids as therapeutic agents in cancer: current status and future implications. Oncotarget Review, v. 5, p. 5852–72. Estados Unidos, 2014.

CICHEWICZ, D.L.; Synergistic interactions between cannabinoid and opioid analgesics. Life Science Review, v. 74, p.1317–24. Estados Unidos, 2004.

COSTA, J.L.G.P.; et al. Neurobiologia da Cannabis: do sistema endocanabinoide aos transtornos por uso de Cannabis. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 60, n. 2, p.111-22. São Paulo, 2011.

CRIPPA, J.A.; et al. Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report. Journal Psychopharmacology, v. 25, n. 1, p. 121-30. Estados Unidos, 2011.

CROXFORD, J.L.; Therapeutic potential of cannabinoids in CNS disease. CNS Drugs, v. 17, n. 3, p.179-202. Estados Unidos, 2003.

DAVIS, M.P.; Cannabinoids for Symptom Management and Cancer Therapy: The Evidence. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, v. 14, n. 7, p. 915-22. Estados Unidos, 2016.

DESHPANDE, A.; et al. Efficacy and adverse effects of medical marijuana for chronic noncancer pain: systematic review or randomized controlled trials. Canadian Family Physician, v. 61, p. 372–81. Canadá, 2015.

FRANCISCHETTI, E.A.; ABREU, V.G.; O sistema endocanabinoide: nova perspectiva no controle de fatores de risco cardiometabólico. Arquivo Brasileiro de Cardiologia, v. 87, n. 4, p.548-58. São Paulo, 2006.

HALEEM, R.; WRIGHT, R.; A Scoping Review on Clinical Trials of Pain Reduction With Cannabis Administration in Adults. Journal of Clinical Medicine Research, v. 12, n. 6, p. 344-51. Estados Unidos, 2020.

HÄUSER, W.; et al. Cannabinoids in Pain Management and Palliative Medicine. Deutsches Ärzteblatt International, v. 114, n. 38, p. 627-34. Alemanha, 2017.

HOGGART, B.; et al. A multicentre, open-label, follow-on study to assess the long-term maintenance of effect, tolerance and safety of THC/CBD oromucosal spray in the management of neuropathic pain. Journal of Neurology, v. 262, p. 27–40. Estados Unidos, 2015.

HOLDCROFT, A.; A multicenter dose-escalation study of the analgesic and adverse effects of an oral cannabis extract (Cannador) for postoperative pain management. Anesthesiology Review, v. 104, n. 5, p. 1040-6. Estados Unidos, 2006.

JOHNSON, J.R.; et al. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC: CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. Journal of Pain and Symptom Management, v. 39, p.167–79. Estados Unidos, 2010.

KARAM, M.L.; Legislações proibicionistas em matéria de drogas e danos aos direitos fundamentais. Revista Verve, n.12, p. 181-212. São Paulo, 2007.

KATHMANN, M.; et al. Cannabidiol is an allosteric modulator at mu- and delta-opioid receptors. Naunyn Schmiedebergs Archive Pharmacology, v. 372, n. 5, p. 354-61. Estados Unidos, 2006.

LASSALLE, J.; Efeitos Colaterais da Cannabis e Interações Medicamentosas — Tudo o Que Você Precisa Saber. The Cannigma Review, ed. Out. Estados Unidos, 2019.

LIKAR, R.; et al. Cannabidiol bei Tumorerkrankungen: Cannabidiol in cancer treatment]. Schmerzen Review, v. 34, n. 2, p. 117-22. Alemanha, 2020.

LYNCH, M.E.; CAMPBELL, F.; Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain: a systematic review of randomized trials. British Journal Clinical Pharmacology, v. 72, p. 735–44. Reino Unido, 2011.

LYNCH, M.E.; RITTENBERG, P.C.; HOHMANN, A.G.; A double-blind, placebo-controlled, crossover pilot trial with extension using an oral mucosal cannabinoid extract for treatment of chemotherapy-induced neuropathic pain. Journal of Pain and Symptom Management, v. 47, p. 166–73. Estados Unidos, 2014.

MAHABIR, V.K.; et al. Medical cannabis use in the United States: a retrospective database study. Journal Cannabis Research, v. 2, n. 32. Estados Unidos, 2020.

MASSI, P.; et al. Cannabidiol as potential anticancer drug. British Journal Clinical Pharmacology, v. 75, p. 303–12. Reino Unido, 2013.

Matos, R.L.A.; et al. Uso do Canabidiol no Tratamento da Epilepsia. Revista Virtual de Química, v. 9, n. 2, ISSN 1984-6835. Rio de Janeiro, 2017.

MCALLISTER, S.D.; SOROCEANU, L.; DESPREZ, P.Y.; The Antitumor Activity of Plant-Derived Non-Psychoactive Cannabinoids. Journal Neuroimmune Pharmacology, v. 10, n. 2, p. 255-67. Estados Unidos, 2015.

MENG H.; et al. Cannabis and cannabinoids in cancer pain management. Current Opinion in Supportive and Palliative Care, v. 14, n. 2, p. 87-93. Estados Unidos, 2020.

MÜCKE, M.; et al. Cannabinoids in palliative care: systematic review and meta-analysis of efficacy, tolerability and safety. Schmerzen Review. v. 30, p.25–36. Alemanha, 2016.

MUÑOZ, M.R.; et al. Cannabidiol enhances morphine antinociception, diminishes NMDA-mediated seizures and reduces stroke damage via the sigma 1 receptor. Molecular Brain, p. 11-51. Estados Unidos, 2018.

NAEF, M.; et al. The analgesic effect of oral delta-9-tetrahydrocannabinol (thc), morphine, and a thc-morphine combination in healthy subjects under experimental pain conditions. Journal of Pain and Symptom Management, v. 105, p.79–88. Estados Unidos, 2003.

NARANG, S.; et al. Efficacy of dronabinol as an adjuvant treatment for chronic pain patients on opioid therapy. Journal of Pain and Symptom Management, v. 9p. 254–64. Estados Unidos, 2008.

NEELAKANTAN, H.; et al. Distinct interactions of cannabidiol and morphine in three nociceptive behavioral models in mice. Behavioural Pharmacology, v. 26, p. 304–14. Reino Unido, 2015.

Organização das Nações Unidas (ONU). UN commission reclassifies cannabis, yet still considered harmful. UN News, Ed. Deciembre. Genebra, 2020.

PAMPLONA, F.A.; SILVA, L.R.; COAN, A.C.; Potencial Clinical Benefits of CBD- Rich Cannabis Treatment-Resistant Epilepsy: Observation Data Meta-analysis. Frontiers in Neurology, v. 9, p. 759. Estados Unidos, 2018.

PORTENOY, R.K.; et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-contr Journal of Pain and Symptom Management, v. 13, p. 438–49. Estados Unidos, 2012.

PORTENOY, R.K.; et al. Nabiximols for opioid-treated câncer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded dose trial. Journal of Pain and Symptom Management, v. 13, p. 438–49. Estados Unidos, 2012.

RAJAA, S.N.; et al. Definição revisada de dor pela Associação Internacional para o Estudo da Dor: conceitos, desafios e compromissos. Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP). Estados Unidos, 2020.

RUSSO, E.B.; Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology, v. 163, n. 7, p. 1344-64. Reino Unido, 2011.

RUSSO, E.B.; The Case for the Entourage Effect and Conventional Breeding of Clinical Cannabis: No "Strain," No Gain. Frontiers in plant science, v. 9, p. 69. Estados Unidos, 2019.

SANCHEZ, E. M.; et al. Systematic review and meta-analysis of cannabis treatment for chronic pain. Pain Medicine Journal, v. 10, p. 1353–68. Estados Unidos, 2009.

SANTOS, G.M.L.; Gerência de Medicamentos Específicos, Fitoterápicos, Dinamizados, Notificados e Gases Medicinais. Perguntas e respostas. Assunto: Autorização sanitária de produtos de Cannabis, 1ª Ed. Brasília, 2020.

SIEGLING, A.; HOFMANN, H. A.; DENZER, D. – Cannabinoid CB1 receptor upregulation in a rat model of chronic neuropathic pain. Eur J Pharmacol, 415:5-7. 2001

SHANNON, S.; et al. Cannabidiol in Anxiety and Sleep: A Large Case Series. Permanente Journal, v. 23, p. 18-41. Estados Unidos, 2019.

WAISSENGRIN, B.; URBAN, D.; LESHEM, Y.; Patterns of use of medical cannabis among Israeli cancer patients: a single institution experience. Journal of Pain and Symptom Management, v. 49, p. 223–30. Estados Unidos, 2015

WARE, M.A.; et al. Cannabis for the Management of Pain: Assessment of Safety Study (COMPASS). Journal Pain, v. 16, n. 12, p. 1233-42. Estados Unidos, 2015.

WHITING, P.F.; et al. Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. Journal of the American Medical Association, v. 313, p. 2456–73. Estados Unidos, 2015.